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    已上市重組治療用生物制品注冊標準變更的審評考慮

    嘉峪檢測網        2024-05-30 09:04

    摘要

     

    隨著對已上市生物制品了解的不斷深入,為了更加科學、有效地對產品質量進行控制,不斷提高產品的質量可控性,持有人可能需要對生物制品的注冊標準進行變更。質量標準的變更應以提高藥品的質量可控性為目標,需符合藥品上市后變更的相關法規要求,不能對藥品的質量可控性產生不良影響。本文首先介紹質量標準變更中的檢測場地變更、檢測項目變更、分析方法變更和可接受標準限度變更中的要點及相應的變更類別劃分依據。其后,通過結合在重組治療用生物制品的質量標準變更審評中的具體案例分析,進一步闡述相關變更的技術要求,以期為已上市生物制品的質量標準變更提供參考。

     

    關鍵詞:質量標準; 藥學變更; 變更分類; 變更研究; 審評考慮

     

    藥品的注冊標準是藥品注冊批準證明文件之一,也是藥品質量控制中的重要依據。隨著對已上市生物制品的質量屬性和生產工藝等方面的理解不斷深入以及生產工藝和檢測場地的改變,生物制品上市許可持有人(以下簡稱“持有人”)需要對生物制品的注冊標準進行變更。不論是持有人主動發起的注冊標準變更,還是由于外界客觀因素引起的變更,均應以提高生物制品的質量可控性為目標,變更不能對生物制品的質量可控性產生不良影響圖片。

     

    一、變更相關的法律法規

     

    已上市生物制品的藥品注冊標準變更(以下簡稱“質量標準變更”)屬于藥品上市后變更的內容之一,應符合藥品上市后變更的相關法律法規要求,并參考變更相關指導原則開展研究。根據新頒布的《中華人民共和國藥品管理法》(2019年國家主席令第31號)、《藥品注冊管理辦法》(2020年國家市場監督管理總局第46號)、《藥品上市后變更管理辦法(試行)》(2021年第8號),藥品的上市后變更由既往基于事項的變更管理轉變為基于風險的變更管理,同時強調了持有人對于藥品上市后變更的主體責任。具體的變更分類和技術要求可參考2021年6月國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則(試行)》(以下簡稱“變更指導原則”),也可參考ICH Q5E指導原則。

     

    二、變更分類和變更研究的總體考慮

     

    變更指導原則中明確,根據變更對生物制品安全性、有效性和質量可控性的風險及產生影響的程度,可將變更類別分為微小變更、中等變更和重大變更。這種基于風險的變更管理模式與國際主要監管機構對于藥品上市后變更的監管理念是一致的圖片。

    對于重大變更,需要通過系列的研究證明該變更不對產品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響; 對于中等變更,需要通過相應的研究證明該變更不影響產品的安全性和有效性,并且不降低產品的質量可控性。但無論屬于哪種程度的變更,均應該開展相應的研究以保證質量標準變更不會對產品的質量可控性產生不良影響。嚴格實施藥品生產質量管理規范(GMP)和具有有效的藥品質量管理體系(PQS)是執行生物制品上市后藥學變更的前提和必要條件。持有人應充分發揮主體責任,在已建立穩健的PQS內和進行充足的可比性研究及必要的驗證基礎上對變更的風險進行評估圖片。同時參考技術指導原則,根據變更對產品安全性、有效性和質量可控性產生影響的風險程度對變更類別進行劃分,并按照《藥品注冊管理辦法》的相關要求,提出補充申請、進行備案或在年度報告中報告。

     

    三、質量標準變更分類和變更研究的考慮

     

    本文重點關注藥品注冊標準的變更,需特別說明的是,根據變更指導原則,如果質量標準的變更涉及藥品注冊批準證明文件及其附件載明事項的變更,應按照備案或補充申請進行管理。

    廣義上藥品注冊標準通常包含以下信息: 檢測項目、分析方法、可接受標準、檢測場地,細致劃分還可能包括對照品/標準品、儀器設備等信息。本文主要關注藥品注冊標準中的檢測項目、分析方法、可接受標準以及檢測場地變更類別及劃分依據的考慮,并通過結合在重組治療用生物制品的質量標準變更審評中的具體案例分析,進一步闡述相關變更的技術要求,以期為已上市生物制品的質量標準變更提供參考。

     

    3.1 檢測項目變更

     

    檢測項目(以下簡稱為檢項)的變更主要包括增加和刪除檢項。

     

    3.1.1 增加檢項

     

    通常情況下,增加檢項主要是為了加強對藥品的質量控制。對于增加檢項變更,需要說明理由,明確分析方法,進行方法學驗證,并需積累充分的數據作為可接受限度擬定的依據。對于可能在長期放置過程中發生變化的質量屬性,需特別關注穩定性末期的檢定結果,并將其作為支持可接受標準擬定依據的一部分。

     

    一般認為增加檢測項有利于加強對產品的質量控制,其風險相對較小。當前主要有以下幾種常見的情況: 一是細化檢項,如原批準SEC-HPLC法僅控制主峰含量,未對檢測到的高分子蛋白或低分子蛋白進行控制。經多年生產累積數據后,申請新增對高分子蛋白或低分子蛋白含量的控制。二是在生物制品的整個生命周期中,由于對產品研究的不斷深入,發現了原來沒有關注到的關鍵質量屬性,如氧化、脫酰胺等翻譯后修飾等,將其納入質量標準中。三是新增與產品作用機制相關的生物活性測定方法。以上幾種情況均不涉及產品質量的實質變化,僅為加強產品的質量可控性而新增檢項。

     

    如果是由于生產工藝發生變更,導致產品質量發生一定的波動、漂移,或檢出了新雜質而新增檢項,則對產品安全有效和質量可控性產生影響的風險較高。這種情況通常是發生了關聯變更,需對其風險進行充分評估,按照關聯變更中風險較高的類別進行管理。

     

    3.1.2 刪除檢項

     

    與增加檢項不同,刪除檢項的質量標準變更往往需更為慎重,因為通常認為刪除檢項由于減少了原有的質量控制指標而可能降低了對產品的質量控制水平,因此,需要提供科學、充分的研究資料證明刪除檢項的合理性,并證明不會降低產品的質量可控性,通常不鼓勵這類變更。

     

    一般有以下幾種情況可能涉及刪除檢項:

     

    ① 刪除檢項與工藝變更相關聯。例如: 由于使用化學限定的培養基替代了牛血清,或刪除了生產工藝中抗生素、有機溶劑等的使用,此時相關殘留項在質量標準中是冗余的,因此將相關的殘留量檢項刪除,并不會導致對產品質量控制水平的降低,因此通常是可以接受的。

     

    ② 工藝穩健且積累了豐富的生產經驗后,將原液放行檢定項目變更為過程控制,同時刪除質量標準中相應檢項。如果滿足原液質量本身沒有發生任何變化,產品質量控制水平不會因變更而降低,在增加了過程控制后,刪除的項目在原液質量標準中冗余,一般認為這種變更對產品質量可控性產生影響的風險較低。如不能滿足上述所有條件,其對產品質量可控性產生風險的程度則相應提升,應按照重大變更進行管理。發生此類變更時,需已經積累了充足的歷史研究數據,證明經過多年的實際生產,生產工藝的過程控制能夠達到理想的控制效果。同時應證明在過程控制項的擬定工藝點之后的工藝不會再有對擬變更的項目產生影響的可能。另外還應考慮到過程控制點檢測樣品和原液組成的差異是否會對檢測結果產生影響,開展相應的方法學驗證研究。

     

    ③ 根據ICH或其他相關指導原則,結合產品實際情況,刪除制劑中冗余的檢項,在提供充足數據支持的前提下,也是有可能被接受的。

     

    3.2 分析方法變更

     

    分析方法變更是分析方法全生命周期管理中的一個重要組成部分,在產品的整個生命周期中均有可能發生圖片。隨著對產品質量屬性認識的深入以及分析技術的發展,更多靈敏度更高、重現性更好的分析手段被應用在生物制品的質量控制中。分析方法變更可能是由于藥典升級引起的變更,也可能是持有人研究和質控能力的提升主動發起的變更。

     

    3.2.1 與藥典相關的變更

     

    通常藥典方法已經經過了多年的實際應用,且經過了多個實驗室的聯合驗證,其適用性和方法變異性均符合相應的要求,因此質量標準建議優選藥典方法。

     

    由于藥典版本升級,若升級后藥典方法已優于當前已批準的方法,則應對當前方法進行相應的變更升級。檢測方法升級變更研究中,可能出現檢測結果與變更前存在差異的情況,需要深入研究說明差異是由于檢測方法差異導致而非產品質量本身。例如各論中特定產品檢測方法的升級,可能由于分析方法靈敏度增加導致變更后分析方法發現了新雜質,這種情況下,應對雜質進行鑒定,證明產品實際檢出雜質的出峰時間及組成與藥典規定的一致,并開展充分的分析方法橋接驗證。當變更研究證明,根據方法變更后檢測結果擬定的可接受限度符合藥典要求,且與產品本身質量控制相適應,不會降低產品的質量可控性時,一般認為變更風險較低,建議為中等變更。

     

    3.2.2 其他分析方法變更

     

    某些情況下,為適應特定產品的質量控制需求,持有人需要采用自建的方法進行質量控制。若持有人能夠證明自建方法優于或等效于藥典方法,在提供充足資料支持的基礎上,可以接受使用自建方法作為質量控制的分析方法。一般鼓勵使用更先進、更靈敏、變異度更低的分析方法對產品質量進行控制。

     

    當分析方法進行了變更,應對變更后的分析方法進行全面的方法學驗證,以證明變更后的分析方法與變更前等效或者更優。同時合理擬定新建分析方法的可接受標準。如果變更后方法較原方法相比檢出了新雜質,應說明新雜質的出現并非因為產品質量的變化引起,而是由于分析方法靈敏度的提高所導致的。同時應提供充足的數據支持變更后檢項的可接受限度。如果涉及穩定性中可能發生變化的項目,需提供對穩定性留樣的檢測并提供穩定性研究數據,確認分析方法能夠指示產品的質量變化,同時支持效期末產品質量仍符合擬定的可接受限度。

     

    按照分析方法變更可能對產品質量可控性產生影響的風險程度,對分析方法變更進行分類。如果變更的分析方法檢測的是產品的關鍵質量屬性,并且方法的變異度較高,那么對產品的質量可控性產生影響的風險相對較高。例如生物學/免疫學/免疫化學檢測方法或者采用生物試劑進行的生物活性物質檢測方法(不包括藥典微生物檢測方法)的變更??紤]到這類分析方法所用試劑、檢測原理等,其方法變異度相對較大,變更對產品質量可控性產生影響的風險相對較高,一般按照重大變更進行管理。持有人應提供更加充足的研究資料支持變更,證明分析方法能夠對產品質量進行有效控制。

     

    3.3 可接受標準限度的變更

     

    可接受標準的變更通常包括標準限度嚴格和限度放寬。

     

    3.3.1 限度嚴格

     

    對于在已批準的限度范圍內收緊質量標準,一般認為是加強了對產品批間一致性的控制,有利于提高產品的質量可控性,因此可參考變更指導原則將其納入微小變更,但需按照中等變更進行備案。

     

    3.3.2 限度放寬

     

    對于放寬質量標準的變更需更加慎重,因為最初在擬定質量標準時已經證明當前的生產工藝有能力生產出符合現行標準的產品,因此通常認為放寬限度在一定程度上降低了產品質量控制,一般不鼓勵這類變更。

     

    當前審評過程中主要遇到以下2種放寬可接受限度的情況: ①申請放寬質量標準關聯了分析方法變更,由于變更后分析方法靈敏度提高導致可接受限度的變更。這種情況研究者需提供充分的研究資料,證明放寬限度僅與分析方法靈敏度提高有關而并非由于產品質量變化而引起的。通常需提供充分的分析方法驗證及橋接驗證數據,并且提供充足數據支持變更后可接受限度的擬定,包括使用變更前后分析方法對多批次樣品的放行檢測數據,以及對穩定性留樣的檢測數據。②如果申請放寬質量標準與產品本品質量偏移或質量變化有關,那么研究者需提供科學充分的研究數據證明,產品的質量屬性的偏移或變化不會對其體內安全性和有效性產生影響。

     

    特別需要注意的是,《中華人民共和國藥典》是對藥品質量控制要求的最低標準,通常不認可僅以《中華人民共和國藥典》為依據的質量標準可接受限度的放寬。

     

    3.4 檢測場地變更

     

    參考變更指導原則,對于非活性分析方法的檢測場地變更,如果變更前后檢測方法及標準限度均未改變,可將其劃分為微小變更,但是由于藥品批準證明文件中包含檢測場地相關信息,因此需按照中等變更進行管理。對于不涉及使用實驗動物的,與生物學/免疫學/免疫化學方法生物活性相關的檢定場地的變更,可劃分為中等變更; 若活性分析方法中使用了實驗動物,其檢測場地變更需按照重大變更進行管理。但不論變更如何分類,均應開展相應研究,進行方法學的轉移驗證,具體驗證要求,可參考2020年版《中華人民共和國藥典》四部“分析方法轉移指導原則”開展。

     

    值得注意的是,檢測場地變更有時會與其他變更關聯發生,如關聯生產場地變更。為了保證分析結果的可靠性,為可比性研究提供充分的數據基礎,建議先完成分析方法場地轉移驗證等變更研究后,再開展生產場地變更的相關驗證工作。

     

    四、審評案例分析

     

    4.1 分析方法變更

     

    2020年版《中華人民共和國藥典》將甘精胰島素/甘精胰島素注射液收載入各論中,并對其有關物質分析方法進行了變更。變更后分析方法靈敏度提高,與原藥典方法相比,檢出新雜質3B-琥珀酰亞胺-甘精胰島素。變更后分析方法對檢出的新雜質含量進行控制,同時由于新雜質的檢出,放寬總有關物質檢項的可接受標準限度。

     

    持有人申請根據藥典變更甘精胰島素及其注射液有關物質檢項的分析方法和可接受標準,提供了變更前后分析方法的詳細對比,說明了2種方法的差異。提供了對藥典方法的方法確認研究資料,符合2020年版《中華人民共和國藥典》分析方法確認驗證指導原則的相關要求。對新檢出的雜質進行了鑒別,證明其為3B-琥珀酰亞胺-甘精胰島素而非其他雜質。另外提供了使用變更前后分析方法測定同批次樣品的檢測結果及檢測圖譜,說明了雜質的出現是由于分析方法靈敏度提高導致。提供了變更后方法對穩定性末期樣品的檢定結果,證明其符合《中華人民共和國藥典》中質量標準限度的要求,為質量標準限度的擬定提供了依據,最終認可了此次變更。

     

    在實際生產過程中,持有人可能對分析方法進行優化。如果變更后分析方法非藥典方法,則需在此案例基礎上,提供完整的分析方法驗證資料。當分析方法靈敏度提高檢出新雜質時,需提供數據證明新雜質的檢出并非產品質量本身的變化,而是產品靈敏度提高導致的。同時由于檢出新雜質可能會引起質量標準限度的調整,需提供充足的研究數據說明可接受限度擬定的合理性。

     

    4.2 放寬純度的可接受標準

     

    如某注射用人生長激素,已批準質量標準中原液中相關蛋白含量可接受標準為≤4.0%,現申請根據2020年版《中華人民共和國藥典》各論,將其可接受標準放寬至≤6.0%,提供了近5年生產全部批次原液和穩定性的放行檢測結果,均符合原批準的可接受限度≤4.0%。

     

    本品提供的歷史批次數據均符合更為嚴格的可接受限度,放寬限度降低了對產品的質量可控性,因此不建議變更。需要明確的是,藥典標準是藥品/生物制品上市需滿足的最低標準,需要根據實際檢測情況制定合理的藥品注冊標準范圍。

     

    4.3 非生物活性檢測場地變更

     

    由于生產計劃變更,某單抗制劑持有人申請新增放行檢測場地,將質量標準中非生物活性檢測項目的檢測場地轉移至新地址。提供了較為完整的分析方法轉移驗證資料,其中脫酰胺含量檢項在驗證時進行了定量下限(LOQ)、精密度、準確度、重現性的驗證,驗證結果符合擬定的要求。但通過對比兩場地檢測圖譜,發現新增場地檢測圖譜相比較原場地略有差異,主要表現為: 各峰出峰時間、峰形略有差異,色譜圖的分離度不同,且與原檢測圖譜相比在不同保留時間出現了新增峰。持有人將這種差異歸因為分析方法本身變異性以及色譜柱差異,并將新增小峰合并入主峰進行積分。

     

    為了證明此種積分方式的科學合理性,持有人補充提供了對新增小峰的表征資料,證明原分析方法主峰中同樣包含此結構的物質; 小峰與主峰未徹底分離且含量較低,合并入主峰不會對計算結果產生影響,且這種積分方法消除了分離度不足可能對結果產生的影響。最終,考慮到持有人未對生產工藝進行變更,因此出現新峰是分析方法本身差異引起并非產品質量發生了實質變化,理論上風險較低。資料已提供數據證明新峰中的物質結構同樣包含在原主峰中,因此變更后的積分方式是科學合理的,故建議認可該變更。

     

    在實際檢測場地變更時,由于檢測設備、色譜柱等調整以及人員、環境等的影響,可能會導致檢測場地變更前后的色譜圖出現一定的差異。持有人應首先證明此種差異與產品質量變化無關,并設計科學、合理的策略,提供充足的數據,證明分析方法沒有發生實質的變化,且場地變更后方法在方法學上與變更前相比等效或更優。同時應提供充足的數據支持變更后針對圖譜差異設計的處理方式的合理性。

     

    4.4 刪除檢項

     

    某胰島素類品種申請刪除制劑放行質量標準中比活性檢項,理由為: 根據ICH Q6B“當針對原料藥使用適當的效價測定法時,替代方法(理化和/或生物學)足以進行制劑定量評估”,申請刪除制劑質量標準中比生物活性檢項; 且其他ICH成員國均未要求對本品制劑的生物活性進行檢測。持有人提供了本品近12年所有批次制劑放行、穩定性檢測結果,以及制劑對應的原液比活性檢測結果。利用穩定性研究數據考察比活性與純度、含量的關系,顯示比活性和純度之間無系統關系,與含量呈明顯線性關系??梢娭苿┍然钚圆皇芗兌扔绊?,含量測定即為生物活性物質的測定,比活性并未提供與結構相關的其他信息。同時比較含量和比活性分析方法的批內變異性、批間變異性及不同實驗室分析的變異性,顯示比活性的整體方法變異性高于含量。因此含量可以更好反映本品生物活性,比活性不能更多地反映制劑質量概況。同時原液質量標準中包含生物活性檢項,根據ICH Q6B可以對本品活性進行有效控制,持有人該申請獲得批準。

     

    從上述案例可知,持有人遞交了大量的生產過程中累積的放行和穩定性研究數據,證明制劑和原液質量未發生變化,且制劑比活性與原液比活性相比無顯著差異。又通過與其他檢項的相關性分析等,證明相比較其他項目,比活性并不能提供額外的可反映制劑質量的信息,即比活性檢項在質量標準中冗余。同時參考ICH Q6B,結合原液質量標準,可對最終制劑進行有效的控制。刪除比活性檢項后產品整體的質量控制水平未降低。同時該產品為基礎胰島素制劑,其活性與含量的關系已經較為明確,且已經達成科學共識,因此可接受上述申請。

     

    在此案例中,持有人遞交了補充申請,將此次變更按照重大變更進行管理。需明確的是,變更指導原則僅為研究者在變更分類上提供參考,持有人應在穩健的PQS下,建立內部的變更分類原則、工作程序和風險管理標準,原則上內部劃分的變更風險級別和變更類別等級不應低于指導原則建議的等級,否則應與監管機構進行溝通。

     

    五、總結

     

    基于對生物制品質量屬性、生產工藝理解的不斷深入,科學開展已上市生物制品的質量標準變更有助于不斷提高產品的質量可控性。在開展質量標準的變更研究時,應進行與變更相關的變更可比性研究,并根據研究結果判斷變更可能對產品質量可控性產生影響的風險程度。通常變更所涉及分析方法的變異性、質量標準變更是否涉及產品質量的實質變化等是質量標準變更中影響其變更風險等級的重要因素。根據變更的風險等級,參考變更指導原則進行可比性研究與變更類別的劃分,并按照《藥品注冊管理辦法》、《藥品上市后變更管理辦法(試行)》的相關規定提出補充申請、備案或在年度報告中報告。結合審評案例可見,在臨床和生產階段累積的數據越充分,對后續生物制品上市后變更的評價越有利。質量標準變更能否被接受不僅與變更事項相關,而且與變更對產品質量可控性產生影響的風險程度,以及是否在申報資料中提供了科學且充分的研究資料證明質量標準變更不會對產品質量可控性產生不良影響相關。由于生物制品復雜多樣、持有人對風險的控制能力不同,即使是同一種變更事項對不同產品產生影響的風險程度也不能一概而論。生物制品上市后變更是難以僅通過指導原則全部涵蓋,在實際變更中應秉持具體案例具體分析的原則。持有人也可充分利用溝通交流與監管機構就指導原則中不適用或未涵蓋的內容進行探討交流,以期更加科學、有效地對上市后變更進行管理。

     

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    來源:中國新藥雜志

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