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    放射性核素偶聯藥物(RDC)臨床前生物分析的策略

    嘉峪檢測網        2024-05-29 10:48

    RDC藥物簡介

     

    放射性核素偶聯藥物(Radionuclide Drug Conjugates, RDC)是一款新興的腫瘤精準診療藥物,由配體(如抗體、多肽或者小分子)、核素、連接子(包含螯合劑)三部分組成。其獨特的作用機制在于,利用配體介導特異性靶向作用,將放射性核素遞送至靶標位置,從而將放射性同位素產生的放射線集中于組織局部,在高效精準治療的同時,降低全身暴露,從而減少對其他組織造成的損傷。核素帶來的放射性射線所產生的能量有能力破壞細胞的染色體,使細胞停止生長,從而消滅快速分裂和生長的癌細胞。

    圖1. RDC藥物的作用機制[1]

     

    RDC藥物的發展

     

    RDC被認為是目前核藥靶向治療領域最具潛力的發展方向之一。得益于其特殊的作用機制,RDC可實現高精度診斷,并且在治療疾病的過程中具有不易發生耐藥的優點。Lutathera、Pluvicto等重磅靶向核藥的獲批和放量,進一步提升了市場對RDC藥物的信心,也點燃了科學家們對RDC藥物研發的熱情。2016年后,全球已有11款RDC藥物獲批上市,其中FDA一共批準了9款(表1)。

     

    表1. 2016年以來FDA審批通過的9款RDC藥物[2]

     

    RDC藥物的生物分析策略

     

    RDC藥物進入體內的存在形式和抗體偶聯藥物(ADC)類似,主要包括RDC整體、配體、連接子和核素等。其中RDC整體、配體和連接子可以根據實際需要用LC-MS/MS平臺進行檢測。而核素作為單原子形式,且攜帶2個以上的電荷,其質荷比往往小于50,用常規的LC-MS/MS平臺無法進行準確測定,可以使用電感耦合等離子質譜(ICP-MS)來對其進行快速定量分析。

     

    電感耦合等離子質譜(ICP-MS)是一種新型的元素和同位素分析技術,可以分析元素周期表上除C、H、O以外幾乎所有的元素,具有靈敏度高、干擾少、檢測限低、線性范圍寬、多元素同時分析的優點。該技術不僅可通過離子的質荷比進行無機元素的定性分析、半定量分析和定量分析,還能與多種進樣或分離技術進行聯用。近年來,ICP-MS已經被引進到藥物研究分析領域中,包括藥物及其代謝產物定量分析、體內藥物分析、藥物的一般雜質檢查等。

     

    ICP-MS的工作原理

     

    ICP-MS的原理首先將溶液樣品轉化為氣溶膠,隨后施加高溫高壓將原子解離成等離子體(通過施加特定的電壓使得大部分待測元素保持在一價態),隨后通過特殊的接口將等離子體引入質譜進行檢測,由于大部分待測元素處于一價態,使得質荷比處于質譜檢測的合適范圍內[3,4]。

    圖2. ICP-MS工作示意圖[5]

    ICP-MS的關鍵部件是一組安裝在高頻感應線圈中央的炬管,當炬管中部通過工作氣體時,線圈接入電源,可以“引燃”工作氣,就可以將工作氣電離形成等離子體。此時如果有待測樣品經過等離子體,就會帶上電荷,隨后被質量檢測器捕獲。與我們常見的有機質譜不同,ICP-MS的電離過程能量非常高,分析物無法保持完整的分子結構,最終形成的不是分子離子,而是單個原子的離子。因此,ICP-MS特別適合特征性的金屬元素的定性和定量分析。

    圖3. ICP炬管工作原理[6, 7]

     

    ICP-MS生物分析的應用優勢

     

    ICP-MS應用的傳統領域是環境科學、無機金屬材料等,近年來,隨著ICP-MS在生物分析領域的應用的深入,其特有的優勢也顯現出來:[8]

     

    ①  測定的元素面寬:80多個元素(金屬,類金屬,非金屬元素);

     

    ②  可以同時測定多個元素;

     

    ③  靈敏度高,檢出限低:ppb(ng/mL)甚至 ppt(pg/mL);

     

    ④  特異性好,譜線干擾??;

     

    ⑤  動態線性范圍寬(最高可達9個數量級),可以實現常量,痕量及超痕量元素同時檢測,同時對樣本的需求量??;

     

    ⑥  常壓下進樣,可以和多種分離平臺(HPLC、CE、1D/2D GE)以及進樣技術(GC, LA)聯用;

     

    ⑦  同位素稀釋法制備樣品后直接進樣,而不需要進行復雜的前處理,適合用于復雜基質(全血,尿樣)的樣品檢測;

     

    參考文獻:

     

    [1] 陶巧玉,許波華,李嫚琪,付莉莉,劉楚喬,常艷等. 放射性核素偶聯藥物的研究進展[J].中國新藥雜志,2022,31( 23) : 2377-2384.

     

    [2] 肽研社官方公眾號

     

    [3] Rodushkin I, Engström E, Baxter DC. Isotopic analyses by ICP-MS in clinical samples. Anal Bioanal Chem. 2013 Mar;405(9):2785-97.

     

    [4] Mittal M, Kumar K,Anghore D, Rawal RK.ICP-MS: Analytical Method for Identification and Detection of Elemental Impurities.Curr Drug Discov Technol.2017;14(2):106-120.

     

    [5] David Clases, Raquel Gonzalez de Vega. Facets of ICP?MS and their potential in the medical sciences—Part 1: fundamentals, stand?alone and hyphenated techniques. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2022 414:7337–7361.

     

    [6] https://www.chemicool.com/definition/inductively_coupled_plasma_excitation.html

     

    [7] https://en.wikipedia.org/wiki/Inductively_coupled_plasma

     

    [8] Daniel Profrock, et al., Inductively Coupled Plasma–Mass Spectrometry (ICP-MS) for Quantitative Analysis in Environmental and Life Sciences: A Review of Challenges, Solutions, and Trends. Applied Spectroscopy, 2012

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    來源:藥明康德賦能前沿

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