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    手套泄露測試的參數該怎么考慮?

    嘉峪檢測網        2024-04-20 20:35

    RABS/隔離器系統在運行過程中,手套是內部A級環境和操作人員之間的關鍵通道,手套的破裂直接影響內部的無菌環境。所以常規的手套完整性測試是強制性的,在生產過程中保證手套完整性的至關重要。

    造成手套泄露的原因有很多:與鋒利表面/工具/破碎的瓶子接觸導致的機械破損、安裝過程中因手套與手套環安裝不到位導致的孔隙、手套長期使用導致的老化破損。無論哪種原因在手套的任何位置上造成的孔隙都應該被檢測到。

     

    在2022版歐盟無菌附錄1中有如下描述:

    FDA無菌生產指南中有如下描述:

    歐盟無菌附錄1中要求藥企需要根據自己的手套選型定義完整性檢測的操作標準程序。但目前主流的實驗室對于手套孔洞風險的研究或者或手套測試應該用什么樣的參數進行測試的研究很少,這就造成了藥企對于供應商提供的測試標準的無法理解和把握,對后續手套完整性測試儀的確認和驗證造成困難。

    因為細菌能夠在任何壓力水平下通過孔生長。細菌孢子的直徑低至1µm,而營養桿菌和酵母的直徑可達10µm及以上。通過上述直徑,手套測試儀的驗收標準似乎已經給出(下圖展示了400µm厚手套膜10µm孔的比例)。但是,并沒有現有的物理測試方法能夠檢測直徑小于1µm的手套組件中的泄漏。更糟糕的是:可能無法在手套組件的每個位置檢測到100微米級的切口。

    目前采用的手套材質大多為“Hypalon”材質, “Hypalon”具有分層結構,隨著時間的推移,這種結構往往容易剝落,從而導致手套膜出現不穩定的穿孔(手套膜不僅表現出彈性行為,還具有粘性,特別是當它受到張力或機械載荷的應力時,這些應力區域減小了膜厚度,并且對機械沖擊更敏感)。薄膜破裂通常是手套局部應力過大的結果(化學品也有類似的效果:有些化學品能夠降低手套的強度)。

    因為手套材質的特殊性,對于如何可以更好的使孔隙能被更合理的檢測/識別出來,Dr.Johannes Rauschnabel等人通過如下幾種方法進行過研究:

    在氮室中測量氧的含量:手套與一個特殊的袖套一起放入真空室,真空室被抽真空并充滿氮氣。如果發生泄漏,手套內的空氣(含20%氧氣)會泄漏到腔室中,氣體傳感器會在腔室中測量氧氣水平。該水平可以與泄漏率相關。由于4000 Pa的高測試壓力,該程序非常敏感,并且非常準確(驗收標準是500 ppm的氧氣濃度,這是指人造的40µm孔)。手套可以在生產過程中進行測試,但值得注意的是,該測試對整個手套組件提出了挑戰。

    測量空氣流量:對手套進行加壓,一定時間內使手套維持600Pa。用流量計測量補償泄漏造成的壓力損失所需的每次空氣量,并將其與泄漏率相關聯。理論計算得出的最小驗收標準為2 ml/min,這將與大約66µm的孔徑相關。在實際測試中,這種方法只能達到最小100µm直徑的結果,但重現性較差。

     

    壓力衰減測量:對手套(組件)進行加壓,使手套(組件)膨脹。達到/通過一定的壓力水平,測量開始。過了一段時間,顯現結束壓力。根據壓降,可以計算出泄漏率。此測試的原理非常簡單,只需要使用壓力表和秒表就可以進行。但因為手套具有彈性,該方法可能缺乏可復制性。

    研究表明,在第III種方法中,如果使手套在高壓或更長時間的加壓狀態下,手套會轉變為一種“平衡狀態”,從這種狀態可以將手套的行為視為恒定,這種非線性行為(手套彈性)的影響隨著應力水平的降低而降低。但是維持高壓3000Pa或4000Pa是不能同時滿足手套和袖套同樣的形變進行測試(手套主體變形,手指沒有變形),不能客觀反映泄露風險;而延長加壓時間,單個手套組件達到測試條件可能需要數個小時。

    根據研究,通過重復壓力脈沖使手套維持在1200Pa上下10-20min(根據手套厚度)可以很好的使手套進入一個“平很狀態“(如下圖)。

    通過對三組不同的新舊手套在不同壓力脈沖的時間下對比發現:

    脈沖時間越長,偏差越小。

    壓力越高,可重現性越好(1200Pa被證明是標準手套/套筒組件的最佳壓力水平)。

    結論:比較理想的用于壓力脈沖的測試壓力可以選定為1200Pa,也可以根據不同的手套型號選擇壓力脈沖時間。

    有研究表明,當操作員的手進入手指套時,手套會產生高達500 Pa的瞬時加壓。這種瞬間的增壓產生一股射流,可能攜帶空氣中的微粒和微生物污染。Gessler等人曾研究量化了針孔與隔離器中工作或產品的潛在污染風險的相關性。

     

    試驗設計

    測試手套:在相同型號的手套(一共15個手套)的相同指尖位置模擬切割出不同的孔徑(1mm,2mm,3mm)

    測試設備:兩個可以通過傳遞氣鎖連接的隔離器

    測試物料:107CFU/ml ATCC 7953嗜熱脂肪芽孢桿菌懸浮液

    測試步驟:

    將要測試的手套安裝在兩個隔離器之間的傳遞氣鎖左側門的連接環上。

    使用IPA對手套進行清潔后,對兩個隔離器進行VPHP凈化15分鐘。

    停止VPHP凈化,并通風將過氧化氫氣濃度降低至0 PPM。

    在霧化器罐中充滿7毫升ATCC 7953的菌,并在右側隔離器中開始霧化。

    排空霧化器罐,右室中的壓力增加到500Pa,模擬手進入手套時產生的壓力,并促進孢子通過手套。

    布局如下圖:

    微生物取樣:在孔周圍進行擦拭取樣并在TSA中進行培養。在左側隔離器壁上的計數觸盒進行表面取樣。在58℃±2℃下培養2天后,評估是否存在菌落。

    在評估測試使用的培養基不會對測試結果照成偏差的情況下,測試結果如下圖表2,3,4中所示:

    隔離器表面取樣發現的生物負載與孔的大小成正比。

    1毫米孔手套的生物負荷較低,平均值為11 CFU/cm2,初始生物量108 。

    當關注于1mm孔徑的手套后,通過雙筒放大鏡發現,孔的范圍為0.53mm至1 mm(表4)。在0.65mm以下,微生物負荷非常低。

    結論:在選定的實驗條件下,在大約0.6 mm的孔大小下,有缺陷的手套被微生物風險的可能性較低。超過這個尺寸,微生物污染似乎會增加。 值得注意的是,在500 Pa的壓力增壓之前,研究中使用的生物負載霧化法大約有108個孢子。眾所周知,根據制藥行業的生產標準,這種生物負載從未出現在生產環境中。因此,微生物通過的概率幾乎為零。

    結合如上兩份研究資料可見,在采用脈沖增壓對手套進行測試,如果手套儀可以檢測出0.6mm (600um) 以下的孔隙,可以對手套測試儀的運行參數和確認方法做一個參考依據。

    但是因為孔隙在壓力的作用下可能會發生閉合導致不能被手套測試儀檢測出來,所以對手套的目視檢查不能被設備檢查所替代。

     

    參考文件:

    1.Microbiological study on the management of holes in gloves for isolators. By Members of the Working Group : Barrier Technology, Marc Besson – AXYS NETWORK, Patrick Coppens – ISO’TECXEL, Edith Filaire – GROUPE ICARE, Eric Gohier – JCE BIOTECHNOLOGY, Christian Poinsot – GROUPE ICARE, Vincent Rochette – GROUPE ICARE, Antoine Toussaint – GSK VACCINES, Julien Triquet – GSK VACCINES

    2.Safe Access using Glove Ports-Facts and Fiction – Johannes Rauschnabel, Albrecht Kuhnle and Kuno Lemke

     

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    來源:Internet

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