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    我國化學藥生產企業境外檢查發現缺陷情況分析

    嘉峪檢測網        2024-02-24 09:05

    摘要
     
    目的 促進我國化學藥生產企業質量管理能力提升。方法 通過分析 2015年至 2022年我國化學藥生產企業境外檢查觀察情況及檢查發現缺陷分布,總結境外檢查重點和高頻缺陷的類別。結果 2015 年至 2022年,24個境外藥品監管機構對我國化學藥生產企業完成443家次境外檢查,發現缺陷 4854 項。2015 年至 2019年,境外藥品監管機構檢查家次數逐年上升,分別為 74.81.84.82102 家次;2020 年至 2022 年,受新型冠狀病毒感染疫情影響,境外檢查次數明顯減少,分別為6,6,8家次。2015 年至 2019年,世界衛生組織(WHO)、歐洲藥品質量理事會(EDOMI)、美國食品和藥物管理局(FDA)檢查發現的次均缺陷數分別約為 20,20,5項;嚴重缺陷主要由數據可靠性問題引起,但發生次數占比逐年降低。2019年,國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心共檢查觀察境外藥品監管機構 102 家次,發現缺陷 793 項,排序前三的高頻缺陷有質量控制與質量保證、文件管理、確認與驗證,分別占 32.53%.14.88%.13.75%。結論 不同境外藥品監管機構的檢查重點及高頻缺陷類別基本類似。我國化學藥生產企業在質量控制與質量保證、確認與驗證、文件管理等方面與國際水平仍存在差距。我國藥品生產企業應根據實際情況,持續提升生產質量管理水平;我國藥品監管機構應基于上述風險深入開展藥品檢查,促進企業質量管理能力全面提升。
     
    隨著我國科學技術的迅猛發展,以及市場發展及政府配套措施的扶助引導,醫藥工業轉型升級,我國已形成較完善的制藥產業鏈和產業群。眾多醫藥企業正在走向國際化經營模式,并具備了一定的全球競爭力,越來越多的境外藥品監管機構也來華進行藥品檢查。20世紀90年代末,我國開始了對來華進行藥品檢查的境外藥品監管機構的相應檢查觀察工作。2010年前后,原國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心逐漸將境外檢查觀察工作制度化,我國藥品監管部門也開始加速推進藥品檢查國際化,不斷提升藥品檢查能力。隨著境外藥品監管機構來華檢查的日益增加,國家藥品監督管理局(NMPA)于2019年進一步完善了外檢查觀察的相應管理。本研究中通過分析2015 年至2022年我國化學藥生產企業境外檢查觀察情況及檢查發現缺陷分布,總結境外檢查重點和高頻缺陷的類別?,F報道如下。
     
    一、藥品境外檢查觀察
     
    當境外藥品監管機構對我國人用藥品進行檢查時,我國藥品監督管理部門會派出具有經驗的藥品檢查員對境外藥品監管機構的檢查過程進行見證和記錄。根據NMPA與境外藥品監管機構簽署的相關合作協議,境外藥品監管機構派員對我國企業開展檢查時,通常會通知NMPA 派出觀察員進行觀摩。NMPA食品藥品審核查驗中心(簡稱核查中心)具體負責境外檢查觀察的具體實施。當核查中心接到NMPA境外藥品監管機構檢查計劃或通知后,會選派有資質的藥品檢查員作為境外檢查的觀察員。觀察員對檢查的全過程進行觀察并客觀記錄,包括文件記錄、現場情況、提出的問題和建議等,并書寫觀察檢查報告。
     
    二、2015 年至 2022 年我國化學藥接受境外檢查觀察概況
     
    2.1 總體情況
     
    2015 年至2022年,美國食品和藥物管理局(FDA)世界衛生組織(WHO)、歐洲藥品質量理事會(EDOM)德國漢堡健康及消費者保護部(BGV)、巴西衛生監督局(ANVISA)等24個境外藥品監管機構檢查我國化學藥生產企業 443 家次。
     
    2.2 檢查次數
     
    2015年至2019年,境外藥品監管機構檢查數量逐年增加,分別為74,81,84,82,102家次;受新型冠狀病毒感染(簡稱新冠)疫情影響,2020年至2022年,境外檢查數量急劇減少,分別為6,6,8家次,其中遠程檢查分別為3,3,4家次。詳見圖1。
     
    2.3 檢查發現的缺陷
     
    隨著《藥品生產質量管理規范》(2010年修訂,以下簡稱 GMP)的深人實施,我國藥品生產企業整體GMP水平不斷提高。2015年至2022年,核查中心共進行443家次境外檢查觀察,記錄缺陷4854項;境外藥品監管機構檢查發現的次均缺陷數呈下降趨勢。詳見圖2。
    由于不同境外藥品監管機構的檢查員背景和專長有差異,所發現缺陷數量存在差異。2015年至2019年WHO 和 EDOM檢查發現的缺陷數量相對較多,平均每次檢查發現約20項,且所有問題均進行詳細描述;FDA檢查發現的缺陷數量相對較少,平均每次檢查發現約5項,由檢查員結合產品風險和發現缺陷進行綜合判斷后形成最終缺陷項。詳見圖3。
    受新冠疫情影響,2020年至2022年的境外檢查數量明顯減少。俄羅斯聯邦藥物與規范研究院(SID& GP)波蘭藥品檢查局(CPI)采用遠程檢查的方式進行檢查FDA和 WHO 等仍進行現場檢查。2020年至2022年,現場檢查10次,發現缺陷87項;遠程檢查10次,發現缺陷44項。
     
    2.4 檢查發現的嚴重缺陷
     
    2015年至2019年,境外檢查發現嚴重缺陷的次數占比逐年降低,發現的嚴重缺陷主要由數據可靠性問題引起;2021年至2022年,均未發現嚴重缺陷。詳見表1。數據可靠性問題可簡單分為規范性因素和真實性因素兩方面。2015年至2017年,嚴重缺陷主要是違背誠實信用原則故意編造、篡改數據等導致的數據可靠性問題,隨著全球主要藥品監管機構、國際組織和我國藥品監管部門針對藥品數據發布的一系列指南、法規,我國藥品生產企業質量管理體系不斷提高,真實性因素導致的數據可靠性缺陷逐漸被規范性因素導致的數據可靠性替代。2018年至2022年,境外檢查發現的嚴重缺陷開始轉向了無菌保障、風險評估、變更控制、防交叉污染等多個影響產品質量的關鍵因素。
     
    三、2019 年化學藥生產企業接受境外檢查觀察分析
     
    3.1 我國核查中心檢查觀察情況
     
    3.1.1 檢查觀察次數
    2019年。核查中心組織開展對主要包括FDA等在內的 13個境外藥品檢查機構的檢查觀察102家次,其中FDA,WHO,EDOM 3個境外藥品檢查機構檢查觀察82家次,約占全年檢查觀察的80.39%。詳見圖4。
    3.1.2 檢查觀察發現的缺陷
    2019年,檢查觀察共記錄境外藥品檢查機構檢查發現缺陷793項,參照GMP正文章節對境外檢查觀察中記錄的缺陷進行分析。其中,質量控制與質量保證文件管理、確認與驗證、設備、生產管理5個類別的缺陷約占全部缺陷的 77.43%。詳見圖5。
    3.2 境外藥品監管機構檢查觀察情況
     
    3.2.1 FDA
    2019年,核查中心共組織FDA對我國化學藥生產企業檢查觀察61家次,發現缺陷197項,約占2019年全部境外藥品監管機構發現缺陷的24.84%,平均每次檢查提出缺陷約3項。參照GMP正文章節,將FDA 檢查觀察中記錄的缺陷分類,詳見圖6A。質量控制與質量保證、文件管理、確認與驗證部分提出的缺陷占比分別居第1,2,3位,占比分別為40.61%,18.78%,10.15%,與2015 年至 2018年FDA在我國檢查發現的情況一致。
     
    1)質量控制與質量保證問題涉及偏差調查不充分未找到根本原因,糾正措施和預防措施(CAPA)無效變更的風險評估不完整,年度質量回顧不全面,投訴未啟動調查,穩定性考察項目的方法/標準與《美國藥典》(USP)不一致,儀器缺少/未開啟審計追蹤,檢測儀器多人共用一個賬戶,取樣不具代表性,檢驗的原始記錄/附圖不完全,質量管理部門對電子數據審核缺失等。
    2)文件管理問題涉及記錄的信息不完整/缺失,記錄的唯一性不受控,記錄未及時填寫和簽名,關鍵的探作/數據等缺少簽名和復核,相關操作未建立規程等。
    3)確認與驗證問題涉及清潔驗證不足,部分設備/器具的清潔程序未驗證,工藝驗證未涵蓋工藝參數范圍,設備確認未涵蓋生產使用范圍等。
    3.2.2 WHO
    2019年,核查中心共組織WH0對我國化學藥生產企業檢查觀察16家次,發現缺陷273項,約占2019年全部境外藥品檢查機構發現缺陷的34.43%,平均每次檢查提出缺陷約 17項。參照 GMP正文章節,對WHO 檢查觀察中記錄的缺陷分類,詳見圖6B。質量控制與質量保證、確認與驗證、文件管理部分提出的缺陷分別居第1,2,3位,占比分別為32.60%,15.02%,9.52%。
    1)質量控制與質量保證問題涉及偏差未按流程調查及 CAPA 不足,偏差未定期回顧,缺少審計追蹤功能或未啟用,時區未鎖定/各檢測儀器時間存在較大差異,分析方法變更后未驗證,水、環境檢測、投訴、偏差等未進行年度回顧,變更未進行風險評估/未對變更前后進行對比,微生物實驗室的標識、人員培訓、滅菌設備等管理存在不足,未進行培養基適應性試驗等。
    2)確認與驗證問題涉及驗證未考慮最差條件,未建立(再)驗證與確認計劃,驗證與確認未進行/部分遺漏,未進行清潔驗證/清潔驗證存在清潔溶劑選擇錯誤,未考慮殘留及擦拭點未評估,工藝驗證不充分,溶劑回收風險評估不足,物料/中間體等制訂的效期未驗證等。
    3)文件管理問題涉及批記錄設計不全,批記錄未記錄偏差等異常事件,不同文件/記錄不一致,規程與實際操作不一致,記錄散頁不受控,未及時記錄和復核等。
    3.2.3 EDOM
    2019年,核查中心共組織EDOM對我國化學藥生產企業檢查觀察5家次,發現缺陷92項,約占2019 年全部境外藥品檢查機構發現缺陷的11.60%,平均每次檢查提出陷約18項。參照 GMP正文章節,對EDOM 檢查觀察中記錄的缺陷分類,詳見圖6C。文件管理、質量控制與質量保證、確認與驗證部分提出的缺陷分別居第1.2,3位,占比分別為26.09%,25.00%,10.87%。
    1)文件管理問題涉及批記錄未記錄偏差等異常事件,文件規定不全/未建立相關規程,文件規定不合理/錯誤,記錄設計不全/信息填寫不全,活頁記錄不受控,記錄編號/頁碼控制缺失,操作人員/復核人員未簽名等。
    2)質量控制與質量保證問題涉及偏差調查不徹底、評估不充分,變更未進行評估/變更未完成前已實施,年度質量回顧不全,水系統、潔凈區環境等監測缺乏審查和趨勢分析,新增供應商未確認,取樣點未評估檢測的樣品不具代表性,計算機未得到適當控制等。
    3)確認與驗證問題涉及工藝驗證考慮不全,計算機系統驗證未考慮操作系統的更新問題,執行的參數效期等沒有進行驗證,設備驗證不包括附屬設施,滅菌驗證溫度探頭放置位置不科學等。
     
    四、建議
     
    通過分析近年來我國化藥品生產企業境外檢查觀察情況及缺陷分布,發現不同境外藥品檢查機構雖發現的具體缺陷有差異,但檢查的重點及發現高頻缺陷的類別基本類似,表明我國化學藥生產企業在質量控制和質量保證、確認和驗證、文件管理等方面仍與國際水平有一定差距,建議藥品生產企業對癥下藥,全面提高質量管理水平。另外,基于化學藥生產企業 GMP的實際情況,我國藥品檢查機構也應將質量控制和質量保證、確認和驗證、文件管理等作為檢查重點,結合化學藥生產企業的具體情況,有的放矢地進行檢查。
    質量控制和質量保證、確認與驗證、文件管理等是藥品檢查發現缺陷的“重災區”?,F階段,我國相當部分的化學藥生產企業以符合法規為目的、按GMP組織生產活動,但未將 GMP 作為強化自身管理的有力工具?;瘜W藥生產企業應根據自身實際,活學活用,持續提升其生產質量管理水平,最終形成企業獨特的質量文化。
    我國藥品生產企業GMP水平參差不齊,而檢查資源又相對有限。我國藥品監管機構可在境外藥品檢查機構監管的基礎上進行風險研判,聚焦檢查關鍵性問題及高風險問題。同時,對境外藥品檢查機構監管發現的問題深人總結與分析,作為了解我國化學藥品行業生產質量管理水平的重要手段。同時,與我國藥品檢查機構進行藥品監管時發現的問題進行對比分析,深入了解藥品的行業現狀和檢查現狀,做到基于風險的藥品檢查。
     
    參考文獻
     
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    來源:中國藥業

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