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    CDE專家:化學藥品注射劑直接接觸藥品包材的除熱原工藝及驗證

    嘉峪檢測網        2024-02-22 08:50

    摘 要:為了保證化學藥品注射劑的安全性,需加強對所用直接接觸藥品包材的熱原的有效控制。通過對國內外相關法規及指南的匯總比較,結合審評工作實踐,對包材除熱原常用工藝及相關驗證要求進行探討。企業應基于包材類型及材料的性質,對除熱原工藝進行研究和驗證,證明其去除熱原的能力滿足要求。常見的玻璃包材除熱原工藝為干熱處理,常見的膠塞除熱原工藝為沖洗除熱原,塑料包材通常通過粒料內毒素控制、高溫吹塑工藝及生產環境來保障細菌內毒素符合要求。在除熱原驗證中,應合理選擇內毒素指示劑并制訂除熱原驗證標準,標準通常為內毒素至少下降3個對數單位。
    熱原系指注射后能引起人體體溫異常升高的致熱物質[1]。含有熱原的注射劑進入人體,會使人體出現發冷、寒戰、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應;有時體溫可升至40 ℃,嚴重者出現昏迷、虛脫,甚至有生命危險[2]。注射劑中熱原引入的途徑包括注射用水,原輔料,生產過程中所用容器、用具、管道和裝置,制備過程和生產環境,輸液器具等。
     
    為了保障藥品安全性,在《藥品生產質量管理規范(2010 年修訂)》附錄 1“無菌藥品第 3 條”中明確指出“無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求,應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染”[3]。隨著注射劑一致性評價工作的啟動和開展,2020 年 5 月國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》[4],其中提到為了有效控制熱原(細菌內毒素),需加強對原輔料、生產過程等的控制,并且該技術要求明確提出應提交直接接觸藥品的內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關證明資料。
     
    直接接觸藥品的內包材,是化學藥品注射劑的組成部分之一,是由1種或多種材料制成的包裝組件組合而成,應具有良好的安全性、適應性、穩定性、功能性、保護性和便利性,在藥品的包裝、貯藏、運輸和使用過程中起到保護藥品質量、安全、有效、實現給藥目的的作用[5]。本文通過對美國、歐洲以及國內相關法規及指南的匯總比較,結合審評工作實踐,對包材除熱原常用的工藝及相關驗證要求進行探討,除熱原所用的工藝主要取決于容器類型和密封件材料的性質,企業應對除熱原工藝進行研究和驗證,證明其去除熱原的能力滿足要求。希望能夠助力于企業實現對產品熱原水平的有效控制,保障注射劑安全性。
     
    1、 直接接觸藥品內包材除熱原工藝的要求
     
    注射劑直接接觸藥品的內包材按材質分類可分為玻璃類、橡膠類、塑料類和其他類等,可以由 2種或2種以上的材料復合或組合而成。常用的玻璃類藥包材有中硼硅管制注射劑瓶、中硼硅玻璃安瓿、鈉鈣玻璃輸液瓶等;常用的橡膠類藥包材有注射液用鹵化(氯化、溴化)丁基橡膠塞、注射用冷凍干燥用鹵化(氯化、溴化)丁基橡膠塞等;常用的塑料類藥包材有聚丙烯輸液瓶、聚丙烯直立式軟袋、聚乙烯安瓿等[5]。
     
    對于直接接觸藥品的內包材來說,除熱原所用的工藝主要取決于容器類型和密封件材料的性質,如玻璃器材和其他耐熱材料最常見的除熱原工藝是干熱處理,熱不穩定材料常用除熱原工藝是清洗處理。
     
    1.1 玻璃類內包材除熱原
     
    在化學藥品注射劑的生產中,玻璃容器一般通過輸送機械進行自動流轉,采用一體化的清洗設備和隧道烘箱,對容器進行清洗和除熱原。清洗玻璃容器通常是洗灌封聯動生產線上的第 1 步,清洗過程能有效去除微粒、化學污染物以及熱原。清洗程序一般包括:玻璃容器裝水后浸入水浴,通過超聲對雜質進行機械分離;純化水或注射用水通過噴嘴噴淋容器內表面和外表面;用注射用水噴淋至少 1次;通入無菌過濾的壓縮空氣將容器吹干;轉運至隧道烘箱滅菌干燥。其中沖淋速度和工藝循環次數是清洗的關鍵工藝參數。清洗后重點關注洗滌后玻璃容器的可見異物、不溶性微粒。通過細菌內毒素挑戰實驗,驗證清洗程序對除熱原的有效性。
     
    玻璃包材的干熱滅菌通常是洗灌封聯動生產線上的第2步,最常見的干熱滅菌設備為隧道烘箱,對玻璃包材進行除熱原和干燥。最典型的干熱除熱原工藝條件是將材料放在250 ℃條件下至少30 min。匯總《歐洲藥典》《美國藥典》《中國藥典》關于干熱除熱原條件的描述 ,具體如下 :(1)《歐洲藥典》11.2“5.1.2 注射劑生產中所用材料除熱原”章節中寫道“常見的干熱除熱原循環包括將材料放在溫度250 ℃條件下至少30min,亦可使用與其他溫度(高于170℃)和時長組合”[6];“2.6.14 細菌內毒素檢查法”章節中寫道“使用經過驗證的工藝,在熱風烘箱中對所有玻璃器皿和其他熱穩定性設備進行除熱原 處 理 。通 常 使 用 的 最 低 溫 度 和 最 短 時 間 為250℃、30min”[7]。(2)《美國藥典》2023年版“85 細菌內毒素檢查法”章節中寫道“使用經過驗證的工藝,在熱風烘箱中對所有玻璃器皿和其他熱穩定性設備進行除熱原處理。通常使用的最低溫度和最短時間為250 ℃、30 min”[8]。(3)《中國藥典》2020年版“1143細菌內毒素檢查法”章節中寫道“試驗所用的器皿需經處理,以去除可能存在的外源性內毒素。耐熱器皿常用干熱滅菌法(250℃、30min以上)去除,也可采用其他確證不干擾細菌內毒素檢查的適宜方法”[9]。
     
    1.2 橡膠類內包材除熱原
     
    藥品包裝常用的橡膠材料主要有:聚異戊二烯橡膠、丁基橡膠、鹵化(氯化、溴化)丁基橡膠、硅橡膠、三元乙丙橡膠等?;瘜W藥品注射劑最常用的橡膠類內包材為鹵化丁基橡膠塞。根據潔凈度鹵化丁基膠塞通常分為4類:需洗滌的膠塞、需漂洗的膠塞、免洗膠塞(RFS)和即用膠塞(RFU)[10]。
     
    1.2.1 需洗滌的膠塞
     
    在使用前需要藥品生產企業開展的處理工序較多,包括清洗和硅化等操作。此類膠塞含有較多雜質,如顆粒、纖維、微生物、熱原等。在清洗時需要使用清洗劑和大量清洗用水。此類膠塞目前國內外均較少使用。
     
    1.2.2 需漂洗的膠塞
     
    膠塞生產企業已經對膠塞進行了清洗和初步滅菌,質量標準中訂入細菌內毒素檢查項,并完成了細菌內毒素的出廠檢驗。藥品生產企業用適量熱注射用水漂洗,再進行烘干滅菌即可使用。
     
    1.2.3 RFS
     
    又稱待滅菌膠塞或免洗膠塞,膠塞生產企業對膠塞進行了預潤滑,且有效去除了細菌內毒素、微粒,藥品生產企業拆開膠塞包裝后只需進行滅菌操作即可使用。此類膠塞由膠塞生產企業對熱原、微生物進行控制、檢驗,并對除熱原方法進行驗證。
     
    1.2.4 RFU
     
    此類膠塞是在滿足RFS 膠塞的全部要求的基礎上,膠塞生產企業完成了滅菌處理,并確保膠塞處于無菌狀態。藥品生產企業拆開包裝即可使用。
     
    對于需要洗滌或漂洗的膠塞,一般采用洗塞機進行清洗。清洗程序需要根據膠塞的種類(凍干膠塞、小容量注射劑膠塞、輸液膠塞等)和數量來研究和確定,該程序需要進行驗證。膠塞清洗機采用水力沖洗或者機械攪動的方式清除膠塞上粘附的微粒物質,并且避免微粒在其他膠塞上再次沉積。洗滌過程應使用純化水進行初始沖洗,使用熱注射用水進行最終沖洗。再對清洗過后的膠塞進行滅菌和干燥。通常經多次熱的注射用水沖洗后能夠去除熱原。各個步驟的時間間隔應進行規定,不宜過長。避免過程中由于膠塞上的殘留水導致微生物生長和內毒素的再次生成。在最短時間內,在高效過濾器過濾過的空氣中完成膠塞的滅菌和干燥。
     
    1.3 塑料類內包材除熱原
     
    藥用塑料容器一般是由熱塑性塑料粒料或材料成型加工而成的中空容器,成型工藝包括擠出吹塑成型、注射注吹、注拉吹成型、多層共擠吹塑成型等。藥用塑料材料和容器單獨或與其他材料組合成包裝系統后可用于包裝所適用的藥品。也可以采用吹灌封(BFS)工藝直接生產藥品[11]。
     
    塑料包材通常通過粒料的內毒素控制、高溫吹塑工藝,以及在符合生產潔凈廠房標準要求的環境中生產和組裝,來保證其細菌內毒素滿足相關國家藥包材標準[12]中的控制要求。
     
    2、 直接接觸藥品內包材除熱原驗證的要求
     
    2.1 除熱原驗證的總體要求
     
    一般通過在確定的最難除熱原的位置添加合適的內毒素指示劑來進行驗證除熱原工藝的有效性。采用清洗方式除熱原時,可根據包材特性評估其最難清洗的位置(如膠塞與藥品接觸的部分),并涂抹內毒素指示劑。采用干熱滅菌除熱原時可通過熱分布和熱穿透研究,確定設備中最難加熱位置,并在該位置添加內毒素指示劑。
     
    部分包材的除熱原操作由包材生產企業完成,如 RFS和 RFU,藥品生產企業不需再進行清洗和除熱原,但是仍有責任保證內包材的質量符合要求。如果藥品生產企業不對每批內包材進行熱原、內毒素檢測,應當復核和評估供應商驗證方案和最終驗證報告,并定期檢測確立供應商檢測結果的可靠性,并提供相關證明性文件。
     
    2.2 內毒素指示劑
     
    內毒素指示劑由純化的細菌內毒素(脂多糖)組成。使用者應明確以下信息:生產商名稱、指示劑的成分、內毒素來源微生物種屬、內毒素的活性單位、存貯條件和有效期、批號等信息。細菌內毒素挑戰試驗所用的細菌內毒素一般為大腸埃希菌Escherichia coli內毒素。
     
    根據除熱原的材料屬性不同(如玻璃、橡膠、塑料),在除熱原工藝驗證中使用適當的內毒素指示劑。常見的內毒素指示劑分為即買即用型內毒素指示劑和內毒素標準品溶液。
     
    即買即用型內毒素指示劑以安瓿瓶、西林瓶或其他包材作為載體,接種了已知數量的內毒素,可用于測量內毒素減少量。材料不同可能除熱原工藝的效果亦不同,因此所用載體類型必須能代表除熱原的材料。內毒素標準品溶液可直接接種在材料表面,在干燥之后,將接種的材料用于測量除熱原工藝中內毒素減少量。建議關注涂布內毒素溶液的效價、稀釋溶液體積和干燥方式。內毒素與接觸的材料表面存在吸附或結合作用,內毒素溶液的效價通常應大于 1 000 EU[1 EU 與 1個內毒素國際單位(IU)相當],體積應≤0.1 mL,以減少干燥時間并有助于固定[13]。
     
    在除熱原工藝前后均應使用經過驗證的方法對內毒素水平進行評估。每份指示劑中的內毒素水平和用于測試的指示劑數量必須足夠確保在除熱原工藝減少內毒素之后,仍能準確測量出內毒素的量。內毒素應進行樣品的回收試驗,回收率通常不低于25%[10]。
     
    2.3 除熱原驗證標準
     
    在除熱原驗證中,一般將不小于 1 000 IU 的細菌內毒素加入待除熱原的物品中。若采用烘箱干熱滅菌對包材除熱原,則應該在烘箱中不少于10個溫度探頭(包括從烘箱負載溫度分布研究中確定的最冷點)附近至少每個位置取5個樣品,進行細菌內毒素檢查。若采用隧道烘箱對包材除熱原,應在隧道中每個溫度探頭(包括負載溫度分布研究中確定的最冷點)附近至少取5個樣品,進行細菌內毒素檢查[12]。通常驗證的標準為可回收內毒素減少至少3個對數值。
     
    歐洲、美國、中國均制定了除熱原工藝驗證標準,匯總如下:(1)《歐洲藥典》11.2“5.1.2注射劑生產中所用材料除熱原”章節中明確指出“工藝驗證的標準為可回收內毒素減少至少 3 個對數值”[6]。(2)FDA 發布的《無菌工藝生產的無菌藥品-現行藥品生產質量管理規范》“Ⅵ. 成分和容器/密封件”章節中明確指出“驗證研究數據應證明該操作減少內毒素含量至少 99.9%(3 個對數)”[14]。(3)《美國藥典》2023 年版中關于除熱原工藝驗證標準的觀點有所不同 ,“1228 干熱除熱原”[15]和“1228.4 沖洗除熱原”[15]章節認為應在充分了解產品和除熱原工藝能力的基礎上,確定適當的內毒素對數減少量和產品的內毒素限度要求,例如干熱除熱原要求不超過0.1 EU;彈性體密封件通常很少或沒有檢測到內毒素,其沖洗除熱原可接受下降2個對數單位;對于本身內毒素很高的材料減少3個對數單位的限度則可能仍是遠遠不夠的。(4)國內發布的《藥品 GMP 指南:無菌藥品》[10]和《中國藥典》2020年版中“1421 滅菌法”章節中均明確指出“一般將不小于1 000 IU的細菌內毒素加入待除熱原的物品中,證明該除熱原工藝能使內毒素至少下降3個對數單位”[16]。
     
    2.4 除熱原再驗證
     
    當設備、工藝、包材發生變更時,應對變更進行評估,以確定這些變更的潛在影響,并應證明變更后除熱原能力仍滿足要求。通過對設備、工藝、包材變更的評估,來確定是否需要再驗證[10]。
     
    3、 結語
     
    目前,隨著化學藥品注射劑一致性評價工作的不斷推進以及相關指南陸續發布,直接接觸產品內包材除熱原研究及驗證逐步成為注射劑研發及審評的重要關注內容之一。與此同時,審評工作中也發現,申請人在開展包材除熱原研究驗證時仍存在一些問題。例如,部分企業對包材除熱原驗證的重要性認識不足,在申報資料中未提交包材除熱原的相關研究驗證資料,或提交《生產工藝信息表》缺少包材除熱原工藝的關鍵工藝描述及相關參數;部分企業未根據相關法規及指南要求提交驗證資料,對僅提供除熱原設備驗證報告,未結合申報品種及包材特性對除熱原工藝進行有針對性的評估和分析,未提供合理的驗證方案和報告;部分企業未提供充分的證明性材料,如采用的包材的除熱原操作由包材供應商完成,但未提供由供應商出具的除熱原相關驗證資料及檢驗結果。
     
    為了保證化學藥品注射劑的安全性,企業應充分重視直接接觸藥品包材熱原的控制。企業應根據相關法規及指南,基于包材類型及材料的性質,選擇合適的除熱原工藝,并對除熱原工藝進行驗證。為了驗證除熱原工藝的有效性,一般通過在確定的最難除熱原的位置添加合適的內毒素指示劑來進行驗證。驗證中應合理選擇和應用內毒素指示劑,同時制定合理的除熱原驗證標準。此外,在生產中通過對原輔料的有效控制、生產過程控制等其他除熱原措施的合理制定,最終實現產品熱原水平的有效控制,保障注射劑安全性。

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    來源:Internet

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