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    前藥策略改變化合物溶解性

    嘉峪檢測網        2024-02-22 08:36

    臨床前研究有助于增加藥物發現和開發科學家對于藥物分子的認識和理解,做到知己知彼的程度,有助于使用已知活性成分更有效地開發以及配制對患者友好的劑型。前期的研究和測試有助于找到研究藥物的特點和短板,有針對性的設計和解決問題,而不是帶著問題去去嘗試進行臨床試驗。監管機構對于IND的申報整體上是把決定權交給藥物研發企業的,但是不代表后期的申報也是如此。
    本著負責任的態度,發現問題及時解決問題;掩耳盜鈴態度,對于新藥開發并不可取,因為這樣可能會把公司和項目帶到無法回頭的境地。Quick win,fast fail(速贏速?。┛赡芨涌扇?。因為早期研究所花費的成本和時間遠遠低于新藥分子后期臨床試驗和商業化所需的成本和花費的時間。一種新藥在美國從發現到上市批準的估計開發時間通常為10-15年,平均成本為8億至10億美元。此外,每5000–10000個新的化學實體在研發過程中,就有大約250個新化學實體進入臨床前項目,只有五個分子在臨床試驗中進行了實際測試,最終只有一個獲得批準?,F在新藥開發難度在加速增加,隨著帶來的失敗風險在不斷地提高,所花費的時間和金錢也在不斷地攀升。
    強大的現代藥物發現技術,如組合化學和高通量篩選,能夠發現具有高藥理活性的新化學實體NCE。這些技術也帶來了新的挑戰,因為許多新的候選藥物具有不利的物理化學和生物藥劑學特性,比如生物藥劑學、藥代動力學或藥效學障礙,包括化學穩定性差、溶解度限制、缺乏作用位點特異性、廣泛的藥物代謝、通過生物屏障、利用內源性代謝途徑、毒性或順應性障礙(不可接受的味道/氣味),所有這些都不利于最佳的口服生物利用度和隨之而來的治療效果。需要化學改性或使用制劑技術才能達到足夠的性能并成功通過嚴格的藥物開發審查。制劑處于CMC研發的下游,上游的篩選結果注定影響下游的開發策略,牽一發而動全身。問題出現了,對于制劑科學家的要求也提高了。
    如果藥物分子的物理化學性質和生物藥劑學性質滿足一般的開發要求,對于制劑開發和加速新藥項目的臨床推進,那將是百利無一害的?;瘜W改性的策略,如前藥方法,代表了解決這些障礙的潛在有效方法。
    過去,前藥方法曾經被認為是藥物開發的最后手段; 如今不僅情況已不再如此,而且在藥物研發的初始階段就考慮了前藥方法。制備前藥確實意味著處理一種新的化學實體;然而,前藥的成本與開發新藥的成本不同。與母體藥物相比,性能的提高加快了藥物開發過程,最終可以節省時間、金錢和精力。
    眾所周知,目前新藥分子比較集中的一個特性,難以溶解于生物介質中,導致藥物分子難以入血,生物利用度不足,帶來了一系列的問題,如藥物制劑易于受到食物影響,造成病人體內的變異性;體內暴露不足,既造成藥物的浪費,也可能影響藥物的療效。增溶策略是可取的,比如固體形式的優化與選擇(化合物多晶型篩選,共晶,成鹽,無定形形式);處方調整(加入pH調節劑,共溶劑和潛溶劑的使用以及表面活性劑);環糊精的使用制備包合物或者脂質制劑(乳劑,微乳,納米乳,脂質體等);制備聚合物膠束;粒度降低至微米甚至納米程度。以上策略都在化合物確定以后所采用的后發性策略,也是CMC階段經常采用的制劑增溶策略。而采用前藥策略更像是藥物結構的再次優化,主動調整,當然越早越好。
    藥物分子的有效溶解性是制備用于藥物遞送的水性溶液的先決條件。此外,溶解性也是口服藥物吸收過程中的關鍵物理化學性質之一。已經引入了兩種前藥方法來提高難溶性藥物的溶解性:(1)通過前藥衍生化降低母體藥物的熔點和/或(2)向母體藥物引入可電離/極性促進劑,后者是更常見的方法?;衔锶芙庑缘脑黾?,相應的提高化合物的生物利用度。表1中列出了最常用的可離子化和可增溶的前藥結構。
    表1增強難溶性藥物溶解度的結構舉例[2]
     
    長期以來, 在化合物中引入磷酸酯或磷酸及其鈉鹽作為前藥在藥物研究與開發中是一個極其重要的策略。磷酰胺酯和磷酸酯前藥是密不可分的、相互關聯的一類分子, 其水解或酶解即體內代謝的產物轉化為有機磷酸(圖 1)和單磷酸、二磷酸或三磷酸衍生物而發揮藥效。許多以注射劑型上市,而只有少數以口服劑型使用。磷酸部分可以直接或通過各種間隔基團引入到含有羥基或各種氨基官能團的母體藥物分子中,在那里它相對容易地被內源性堿性磷酸酶酶切。
     
    圖1 磷酰胺酯前藥轉化為磷酸前藥[3]
    常見的基于磷酸前藥策略而開發的藥物。這樣的前藥策略主要的作用是: (1)通過改善藥物的理化性質, 提高藥物的傳輸速率和選擇性; (2)提高藥物的生物利用度; (3)對水溶性差的母體藥物, 通過磷酸酯化提高藥物的水溶性; (4)通過改變給藥方式, 延長藥物作用時間, 方便患者; (5)通過改善脂溶性, 提高細胞膜的穿透能力, 提高藥效; (6)降低毒性, 提高治療效果, 即提高藥物的安全性。
    苯妥英是一種微溶性(20至25μg/mL)弱酸性(pKa=8.3)藥物。相比之下,磷妥英[(苯妥英-3-基)甲基磷酸酯]是苯妥英的膦酰氧基甲基前藥,具有高水溶性(140 mg/mL),在中性和微堿性pH范圍內也提供良好的化學穩定性。生物轉化過程涉及磷酸酶催化的去磷酸化,然后是羥甲基中間體的自發分解,最終釋放母體藥物(圖1)。在癲癇患者中,肌肉內和靜脈內給藥都能使其快速、定量地生物轉化為苯妥英鈉,半衰期為8-17分鐘。此外,肌肉內給藥后的血中苯妥英水平遠高于單獨給藥時的水平。
     
    圖2 磷苯妥英鈉(Fosphenytoin)的生物轉化[2]
    本文我們主要是聚焦于前藥的應用邏輯和具體的提高化合物溶解度上的應用,并舉例說明其應用的優勢。藥物開發是一個團隊作戰的活動,一個具有優質理化和生物藥劑學性質的候選化合物,對于藥物開發和項目正常推進是重中之重的核心。各部門共同協同合作,不僅僅要找到具有絕對療效的藥物分子,還需要兼顧化合物性質。制劑技術在一定程度上確實可以解決一下藥物分子的問題,但是其制劑開發的難度也是呈現指數級增加,如果藥物發現的科學家可以在藥物分子改造上在建新功,鬼斧神工般的設計,或許可以讓可能“蒙塵”分子,再次煥發光芒。
     
    參考文獻
     
    [1] Prodrugs: design and clinical applications. doi:10.1038/nrd2468.
     
    [2]DESIGN AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS OF PRODRUGS. Drug Discovery Handbook, by Shayne Cox Gad.
     
    [3]聶飚,金傳飛,鐘文和,等.磷酰胺酯前藥策略及ProTide技術在藥物研發中的應用與進展[J].有機化學, 2017, 37(11):23.DOI:10.6023/cjoc201705022.
     
    [4] Markovi M , Ben-Shabat S , Dahan A .Prodrugs for Improved Drug Delivery: Lessons Learned from Recently Developed and Marketed Products[J].Pharmaceutics, 2020, 12(11):1031.DOI:10.3390/pharmaceutics12111031.
     
     

     
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    來源:藥事縱橫

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