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    歐盟新版無菌藥品附錄主要變化點及對我國無菌藥品生產管理的啟示

    嘉峪檢測網        2023-07-18 19:08

    目的:通過比對分析提出工作建議,為國內無菌生產企業進一步提升無菌管理水平提供借鑒。
     
    方法:介紹最新版歐盟無菌藥品附錄的一些主要變化點,對比分析歐盟和我國在無菌藥品方面的異同。
     
    結果與結論:歐盟無菌附錄在適用范圍、污染控制體系(CCS)、環境監測和工藝監測、部分生產和生產具體技術等方面較原有版本和我國要求有較大提升。國內無菌生產企業應重視歐盟無菌附錄的變化,逐步加強無菌管理,大力推進無菌生產企業的國際化進程。
    無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥[1],相對于口服制劑,無菌藥品的給藥方式多為注射給藥,且患者使用范圍多為急、重癥,屬于高風險產品生產領域,因此各國藥品生產質量管理規范(GMP)均建立了專門的章節或附錄對無菌藥品的生產提出了專門要求。
    歐盟作為歐洲國家的政治經濟聯合體,兼有超國家聯邦政體和國際組織的雙重屬性,其各項事務的治理議案絕大多數都是通過協商和博弈達成共識才得以通過,藥品監管領域也是如此[2],其所發布的相關藥品檢查要求考慮了不同發展水平成員國的實際狀況,可供借鑒之處頗多,值得深入研究和分析。
    2022 年8 月22 日,歐盟發布GMP 附錄1《無菌藥品生產》(以下簡稱歐盟附錄)指南最終版,并定于2023 年8 月25日實施(第8.123 條的最后實施期限為2024 年8 月25 日)[3],本版附錄與上一版相比,發生了較大的變化,可能會對國內有國際接軌需求的無菌藥品生產企業產生較大的影響。通過前期的對比工作,發現我國現行GMP 對無菌藥品的要求與上一版本歐盟附錄要求基本相同,本文主要通過分析新版《無菌藥品生產》附錄更新的內容進行分析與總結,以期為藥品檢查工作中無菌檢查關注點提供思路,同時也為國內無菌生產企業進一步提升無菌管理水平提供借鑒。
     
    1、法規概況
     
    歐盟GMP 附錄1“無菌藥品生產”于1971 年首次出版。往后陸續進行了多次修訂,2003 年5 月30 日發布了修訂版,2005 年和2007 年,調整了潔凈室分級表,新增培養基模擬灌裝、生物負載監測和西林瓶軋蓋相關指南。本次修訂版本為在2007 版基礎上的修訂與完善,該版本在正式發布前經歷了多輪的征求意見。該版本除8.123 條款于2024 年8 月25 日實施外(凍干機部分,為培訓和實施留出足夠的時間),將于2023年8 月25 日實施[3]。本次修訂的主要原因是GMP/GDP 檢查員工作組合PIC/S 委員會共同建議對現行版附錄1 無菌藥品生產進行修訂,以反映監管和生產環境的變化。新附錄闡明了生產企業如何通過使用ICH Q9 和Q10 指南中的新型工具,加深對工藝的理解。本次修訂還考慮了其他GMP 章節和附錄以及其它法規文件中的相關變更、考慮了一些技術的進步,力爭保證一致性,消除歧義。
    本次修訂是對當前版本的重大改進,并突出了PIC/S、EMA 和WHO 之間的巨大合作??梢钥闯?,附錄1 修訂發布后對全球藥品生產和其它無菌產品的生產,可能達到的影響力將是非常普遍的。
     
    2、主要變化點解析
     
    2.1整體結構的優化
     
    本版附錄對結構進行了優化,新版附錄由2007 年版的16頁增加到了57 頁,目錄的比對詳見表1。
     

    表1 新版附錄目錄變化對比表
    新版附錄調整了整體結構,邏輯性方面更強,將無菌制備、滅菌、除菌過濾等歸入生產和具體生產技術的章節項下,新增公用設施章節,強調了高風險公用設施要求的同時建立專門子章節明確了無菌生產過程用水、氣、真空等的要求。新增藥品質量體系(PQS)章節,要求將有效的風險管理系統納入產品生命周期的各個方面,正確識別和理解產品的風險。在原有各章節中也進行了進一步的細化,更利于企業的理解和執行。
     
    2.2范圍的拓展
     
    本版附錄在范圍章節規定:“無菌產品的生產涵蓋多種無菌產品類型(原料藥,輔料,內包裝材料和成品制劑),包裝規格(單劑量到多劑量),工藝(從高度自動化系統到手動工藝)和技術(如生物技術、傳統小分子生產系統和密閉系統)。”該范圍與國內藥品GMP 附錄1 所列“本附錄適用于無菌制劑生產全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產過程”相比,擴大了適用范圍,將無菌輔料及內包材類納入附錄管理。同時也明確該附錄可用于支持其他非無菌但須控制和減少微生物、微粒和內毒素/熱原污染的產品的生產。
     
    2.3污染控制體系(CCS)
     
    ICH Q10 制藥質量體系中關于控制策略的定義為“根據當前對產品和工藝的理解而產生的一系列保證工藝性能和產品質量的有計劃的控制”。藥物與醫療保健科學協會(PHSS)在2014 年8 月發布的《Control Strategy in Manufacture of Sterile Pharmaceutical/Drug Products,Whitepaper(無菌藥品生產控制策略白皮書)》[4]提到了控制策略應該包含制造控制策略、質量控制策略和污染控制策略。
    歐盟無菌附錄在2017 年和2022 年的征求意見稿[5]中將污染控制體系(CCS)作為新術語引入,本版附錄正文中有50 余次關于CCS 的描述,其將CCS 定義為源于現有產品和工藝的理解得出的針對微生物、內毒素/熱原和微粒的一系列有計劃的控制措施,以確保工藝性能和產品質量??刂拼胧┛砂?,原料藥和制劑的物料和組分相關的參數和屬性,廠房設施設備的操作條件,過程控制,成品質量標準,以及相關方法和監控頻次。
    CCS 并不是法規的新要求,歐盟附錄只是對現有要求的正式化和一些整合,涵蓋了從廠房設施公用工程的建設到日常運維、生產工藝的設計到實施、設備的選型和使用、物料的篩選和管控、人員的培訓和管理、清潔消毒的策略、監測系統等全過程。要求不僅僅是對于風險評估、驗證、程序等相關信息的簡單收集和羅列,而是需要對控制策略的有效性和合理性的一個持續性評估,要求形成一個總結性、周期性、實時更新的文件體系。CCS 文件的形成要求藥品生產企業對產品的工藝有深入的了解,才能分析出各環節潛在的污染可能性,從而達到污染控制的目的。
     
    2.4部分關鍵章節的變化
     
    2.4.1 廠房
    廠房章節包含了總論、屏障技術、潔凈室和潔凈空氣設備的確認和消毒四個部分。
    屏障技術部分增加了大量的條款對隔離器及RABS 的工藝設計、手套檢漏及清潔消毒、內部的凈化消毒要求進行了規定。其中,隔離器的使用由上一版本和我國附錄要求的D 級變化為開放式隔離器的環境通常應至少為C 級,封閉式隔離器的背景應至少為D 級,背景級別的確定應基于風險評估并在CCS 中論證合理性。
    潔凈室和潔凈空氣設備的確認部分對潔凈室各級別允許的微??倲岛妥畲笪⑸镂廴舅竭M行了優化,與上一版本及我國2010 版藥品GMP 附錄1 無菌藥品最大的變化為:在微??刂品矫?,一是對于A、B 級區,在CCS 或歷史趨勢中有說明的情況下,可以考慮包括5 靘微粒的分級,在標準中未做標準限值定義;二是對于D 級區的動態監測,沒有做出預先的標準限度,生產企業需要根據風險評估和日常監測數據建立動態的監測限度標準。在最大微生物污染控制方面,一是現行法規及上一版歐盟無菌附錄,均不要求潔凈室分級時進行微生物監測,本版本附錄要求在潔凈室分級和日常動態監測中均要進行微生物監測;二是A 級各類微生物的檢出限度由原來的<1 調整為無微生物生產(No growth);三是強調沉降碟的暴露時間應基于回收率研究。
    2.4.2 人員
    本版本在人員方面的要求主要的變化在于明確了進入人員的基本要求:無監督進入應僅限于經過適當資質確已通過更衣評估并參與過成功APS 的人員,強調了準入資質的動態管理,在取消資質后重新獲得資格的在培訓要求等。人員著裝方面,強調B 級區應佩戴無菌眼罩(或護目鏡),在穿工作服時佩戴的無菌手套之外再佩戴另一幅無菌手套,并將袖口塞入外層手套中。
    2.4.3 生產和具體生產技術
    本章節為該版附錄中內容最多的一個章節,涵蓋了各類滅菌技術、無菌產品制備和終處理以及非最終滅菌產品的除菌過濾等內容。該章節引入了一些新的生產技術或術語,如使用前滅菌后完整性測試(PUPSIT)和一次性系統(SUS)。
    附錄中要求無菌過濾器組件的完整性應在使用前通過完整性測試(使用前滅菌后完整性測試,PUPSIT)進行核實,檢查由于過濾器使用前準備造成的損壞和完整性降低。我國現行GMP 對濾器完整性的要求是除菌過濾器使用后,必須采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。完整性測試節點要求的變化對過濾系統的組成提出了新的挑戰,滅菌后使用前的濾器組件視為無菌系統,過濾系統的設計應避免完整性檢測過程(檢測用溶劑、氣體等)不引入新的污染風險。
    SUS 系統因其安全性、生產靈活性、成本低等眾多優勢廣泛運用到了生物制品行業[6],歐盟將SUS 的相關要求納入了本版無菌藥品附錄。附錄對SUS 的特定風險進行了列舉并要求應將相關風險作為CCS 的一部分予以評估,要求評估SUS 的溶出物、浸出物對產品的影響,要求建立接受標準及人工處理操作等。
    2.4.4 無菌工藝模擬(APS)
    無菌工藝模擬(APS)為本版附錄的新增章節,2007 版的附錄及我國的GMP 附錄中關于APS 只有兩個條款的描述,主要為驗證頻次和結果判斷的要求。后續我國發布了《無菌工藝模擬實驗指南(無菌制劑)》[7],該指南對模擬實驗的設計、實施、周期等進行了詳細的規定,主要差異:模擬周期除常規的周期要求外,強調在停產前、長時間閑置或生產線退役或移動位置之前,應考慮在最后一個生產批次之后進行APS。培養結果的目標應為無微生物生長,任何被污染的單元應判定APS 失敗并進行調查,并應進行足夠數量的連續成功的重復APS(通常至少3 次)以證明工藝已恢復到受控狀態。
     
    3、法規變化對無菌藥品生產企業的啟示
     
    3.1建立CCS 體系文件
     
    國內部分學者已對CCS 體系進行了研究與思考,李棟蕓[8]認為制定CCS 需要深厚的技術和工藝知識,需要藥品生產企業工程、設備、生產、QA、QC、物料管理相關人員甚至供應商的參與,結合產品的工藝流程和特點,從多方面分析污染來源,制定污染控制策略。李國瓊[9]等學者從凍干粉針劑生產工藝過程入手,從源頭控制、時間限制、隔離保護、環境監測進行CCS 具體闡述分析,可為無菌藥品生產企業制定CCS 分析提供一些其實。
    污染控制策略不是一次性行為,應定期對生產過程中的變更、偏差、關鍵參數趨勢等進行回顧,并根據趨勢不斷更新控制策略,才能持續提升無菌保證水平,提高產品質量及用藥安全性。
     
    3.2注重過程監測與數據分析
     
    無菌產品的生產是一項復雜的活動,需要特定的控制和措施來確保產品質量,僅通過檢測不能保證產品的無菌性。歐盟無菌藥品附錄強調對監測過程產生的各類數據、生產過程發生的各類變更、偏差進行定期的回顧,通過統計學的分析及時發現不良趨勢以達到提前糾正預防的目的。企業應重視數據的應用,使各類數據服務于質量提升。
     
    3.3硬件方面的改造
     
    歐盟認為,高標準的硬件可避免人員操作的隨意性[10]。新版歐盟無菌藥品附錄引入了大量的新的生產技術和硬件要求,企業應基于產品的風險,適時選擇合適的新技術改造現有車間。對于新建企業,車間設計過程就應按照QRM 原則進行管理,前瞻性的發現潛在的質量風險,通過考慮附錄對硬件的相關要求,結合產品工藝特點,采用適當的技術加強對產品的保護。
     
    4、結語
     
    歐盟的無菌藥品附錄有著普遍的影響力,繼該附錄更新后,PIC/S 于2022 年9 月更新了無菌藥品附錄、WHO 于2022年12 月更新了無菌藥品附錄,上述更新的無菌藥品附錄在結構、關鍵內容上保持了與歐盟無菌藥品附錄的一致性。目前我國通過歐盟GMP 認證的無菌制劑企業數量仍較少,本研究對歐盟無菌藥品附錄中主要的變化點進行了簡要分析,并對該附錄可能對無菌藥品生產企業造成的影響進行了討論,以期給企業一些指導。企業通過對法規進一步的學習與解析,分析自己在無菌管理方面存在的差距并不斷完善,可以促進國內無菌藥品生產企業的無菌保障水平提升,加速走出國門。
     
    參考文獻
     
    [1]國家食品藥品監督管理總局.藥品生產質量管理規范(無菌藥品附錄)[EB/OL].(2014-07-04)[2011-02-24]https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20110224164501312.htm.
    [2]王曉,楊牧,王璐,等.歐盟與中國藥品法律法規及檢查體系對比分析[J].中國藥業,2020,29(10):60-64.
    [3]EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products[S].2022.
    [4]PHSS Control Strategy White Paper[S].2014.
    [5]Anon.Second targeted stakeholders' consultation on the revision of Annex1,on manufacturing of sterile medicinal products,of Eudralex volume 4[EB/OL].[2020-02-23].https://ec.europa.eu/health/medicinal_products/consultations/2020_sterile_med icinal_products_en.
    [6]曹燕靜,侯偉,張仲理.抗體藥物生產用一次性使用系統的可提取物與浸出物研究概論[J].中國醫藥工業雜志,2021,52(7):871-880.
    [7]國家食品藥品監督管理總局.國家藥品監督管理局關于發布除菌過濾技術及應用指南等3 個指南的通告[EB/OL].(2018-09-11).https://www.nmpa.gov.cn/ylqx/ylqxggtg/ylqxqtgg/20180911170301439.html.
    [8]李棟蕓.無菌注射劑污染控制策略[J].化工管理,2022,2:144-147.
    [9]李國瓊,翁賢坤,梁玉琴,等.凍干粉針劑生產過程的污染控制策略[J],中國醫藥工業雜志,2022,53(1):155-162.
    [10]靳玉瑤,趙利斌,王娟.歐盟生產質量管理規范監管制度對我國藥品生產企業的啟示[J],中國藥業,2021,31(13):1-4.
     
     
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    來源:云南省食品藥品審核查驗

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