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    2020版《中國藥典》分析方法驗證指導原則中對準確度、精密度的要求

    嘉峪檢測網        2019-07-24 17:25

    2020版《中國藥典》9101分析方法驗證指導原則中對準確度、精密度的相關要求仍未改變。方法驗證中準確度和精密度存在怎樣的關系,我們該如何理解其相關規定,本文表述下個人觀點,不足和錯誤之處,大家批評指正。

     

    一、名詞解釋

     

    準確度:指采用該方法測定結果與真實值或參考值接近的程度,一般用回收率表示。

    精密度:指在規定的條件下,同一份均質供試品,經多次取樣測定所得結果之間的接近程度,精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示

    偶然誤差:是由于在測定過程中一系列有關因素微小的隨機波動而形成的具有相互抵償性的誤差。

    系統誤差:是有某種特定的原因造成的誤差,一般具有固定的方向和大小,重復測定時重復出現。

    相對標準偏差(RSD):標準偏差與計算結果算術平均值的比值。

    范圍:系指分析方法能達到一定精密度、準確度和線性要求時的高低限濃度或量的區間。

    極差:是用來表示統計資料中的變異量數(measures of variation),其最大值與最小值之間的差距,即最大值減最小值后所得的數據。

     

    二、9101分析方法驗證指導原則關于準確度、精密度的理解

     

    9101分析方法驗證指導原則中關于準確度、精密度相關數據要求列表如下:

    分析方法驗證可接受標準剖析—準確度與精密度篇

    分析方法驗證可接受標準剖析—準確度與精密度篇

    源自AOAC 《Guidelines for Single Laboratory Validation of Chemical Methods for Dietary Supplements and Botanicals》的相關要求。

     

    上述源自《膳食補充劑和植物制劑的相關物質測定》的相關要求,化學藥物研究是否適用,個人的理解如下,供參考。

    項目

    是否適用

    理由

    原料含量

    /

    制劑含量

    部分適合

    制劑存在不同的規格,但質量標準中均規定了可接受范圍,而9101相關列表中規定了“待測成分的質量分數”并未明確是否考慮輔料,個人認為均應按不考慮輔料計,含量回收率均應滿足為98%-101%。

    原料有關物質

    有關物質、殘留溶劑等涉及藥物安全性評估的檢測,不同于食品相關成分的檢測,差異在于藥物安全性相關指標(有關、殘留等)時,主成分以全部溶解的形態存在于溶液中,而食品相關成分檢測時通常會采用萃取、過濾等樣品前處理過程,即食品檢測,檢測方法的基質效應較小而藥物相關雜質的檢測基質效應較大(主成分對雜質測定準確度的影響),故無法滿足列表相關要求。

    原料殘留溶劑

    制劑有關物質

    制劑殘留溶劑

    元素雜質檢測

    備注:9101中也注明了“在基質復雜、組分含量低于 0.01%及多成分等分析中,精密度限度可適當放寬”。我們應基于藥典9101相關理念,制定適合藥物質量研究相關方法驗證的SOP,不可教條的理解相關內容。

    分析方法的準確性和精密度分別代表方法的兩個重要屬性,兩者之間的關系為方法的精密度好,準確性不一定好;方法的精密度不好,準確性肯定不好。準確度的偏離是方法的偶然誤差,系統誤差共同作用的結果,精密度的偏離,是方法的偶然誤差作用的結果。

     

    三、分析方法準確度與精密度的關系

     

    基于質量標準相關要求,分析方法準確度的范圍應小于質量標準要求的范圍,如某制劑質量標準中要求其含量應為標示量的95.0%-105.0%,通常分析方法的準確度應控制在98.0%-102.0%之間;分析方法的精密度的(以RSD%計)要求,通常不得大于準確度的范圍要求,如某方法的準確度要求在98.0%-102.0%之間,其方法的回收率的RSD最好控制在1.0%以內。

    實例

    序號

    吸光度(X)

    X2

    1

    0.4444

    0.1975

    2

    0.4421

    0.1955

    3

    0.4498

    0.2023

    4

    0.4452

    0.1982

    5

    0.4431

    0.1963

    6

    0.4412

    0.1947

    總和

    2.6658

    1.1845

    極差

    0.0086

     

    分析方法驗證可接受標準剖析—準確度與精密度篇

     

    回收率的范圍要求為98.0%-102.0%,即100% ± 2%(0.4443 ± 0.0089),極值為0.0086(<0.0089)在±0.0089%的范圍,因此分析方法的精度控制在準確度要求的一半較為合理。

     

    理論1:色譜系統偏差的引入

     

    USP621中關于系統適用性精度的要求,RSD%=KB√n/t90%,n-1,RSD為相對標準偏差,K為常數0.349,B為各論中給出的上限減去100%(引申為含量的范圍要求),n為參考溶液重復進樣的次數(3 ≤n ≤6),t90%是在n-1自由度90%的概率下的一組t值(雙側)

     

    相對標準偏差要求

     

    進樣次數

    B(%)

    3

    4

    5

    6

    9

    2.0

    0.41

    0.59

    0.73

    0.85

    1.13

    2.5

    0.52

    0.74

    0.92

    1.06

    1.41

    3.0

    0.62

    0.89

    1.10

    1.27

    1.69

    ...

     

     

     

     

     

    20.0

    4.1

    5.9

    7.3

    8.49

    11.26

    詳細計算過程如下(以B為2.0,進樣次數為6為例)

    分析方法驗證可接受標準剖析—準確度與精密度篇

    備注:雙側90%(0.1)即單側95%(0.05)

    K

    B

    √B

    N

    t90%,n-1

    RSD

    0.349

    2

    1.414

    6

    2.015

    0.85

    由上述公式可知,液相色譜系統適用性的精度要求與含量范圍(引申為準確度范圍)的關系與進樣次數有關,以方法驗證回收率(n=9)為例,若回收率范圍要求為100%±20%,則回收率的精密度RSD%應控制在11.26%以內,考慮到該公式的適用范圍,如配樣引入的誤差等,該要求可能需要適當放寬,但不能超過準確度的范圍要求。

     

    理論2:基于濃度的實驗規律

     

    美國藥典論壇PF39(6)<1200>Requirements For Compendial Validation中規定回收率=100%±2C-0.15,方法的重復性(interlaboratory precision),RSD=C-0.15 ,重現性:RSDR=2C-0.15,

     

    該公式為Fitness function函數,描述的食品相關檢測中分析物濃度C與分析精密度(RSD)之間關系,其出處為

     

    基于上述規律,藥物研究方法驗證中,若準確度要求回收率80%-120%(數據在100% ±20%范圍內),方法的精密度應控制在10%以內。

     

    基于上述理論1和理論2,測定方法準確度與精密度的關系為方法的精密度應控制在準確度范圍要求的一半較為合理,在不同實驗室進行方法的重現時,其方法的精度要求可適當放寬1.5-2倍,但不得超過2倍。

     

    參考文獻

    [1] USP<1225>

    [2] USP<621>

    [3] ICHQ2(R1)

    [4] The horwitz ratio: a useful index of method performane with respect to precision

     

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    來源:藥事縱橫

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